Eksfolyasyon Sendromu ve CYP39A1 Varyantı İlişkisi

Üniversitemiz Tıp Fakültesi Cerrahi Tıp Bilimleri Bölümü Göz Hastalıkları Anabilim Dalı Öğretim Üyeleri Prof. Dr. Nilgün Yıldırım, Doç. Dr. Eray Atalay ve Tıbbi Genetik Anabilim Dalı öğretim Üyesi Doç. Dr. Oğuz Çilingir’in de yazarları arasında bulunduğu “Association of Rare CYP39A1 Variants With Exfoliation Syndrome Involving the Anterior Chamber of the Eye” başlıklı makale tıp alanında en yüksek etki değerli 3. dergi olan ve aynı zamanda American Medical Association’ın (AMA) resmi dergisi olan Journal of AMA’da yayımlandı.

Eksfolyatif sendrom (EXS) ilk kez 1917’de Lindberg tarafından tanımlanmıştır. Tüm sistemi tutan bir hastalık olan EXS, göz ve göz dışı dokularda ekstrasellüler anormal fibriller protein yapısında materyal birikimi ile karekterizedir. Tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de göz tansiyonu (glokom) hastalarının önemli bir bölümünü oluşturan EXS’de kardiyovasküler ve serebrovasküler morbidite ciddi oranda artmakta, işitme kaybı, Alzheimer hastalığı, demans ve inme gibi durumlar sık görülmektedir. EXS’in spesifik patogenezi bilinmese de moleküler patolojisi hakkındaki bilgiler son yıllarda büyük ölçüde artmıştır. Son yıllarda eksfolyatif materyal protein kompleksinin bileşeni olan elastik mikrofibrillerin aşırı yapımı ve agregasyonundan ekstrasellüler matriks metabolizması ile ilgili genlerin aşırı ekspresyonu sorumlu tutularak çalışmalar ilişkili gen bölgelerinde yoğunlaşmıştır.

Önceki yıllarda yapılan ve yukarıda adı geçen öğretim üyelerinin de araştırmacıları arasında bulunduğu genom ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) eksfolyatif sendrom ile ilişkili farklı gen lokusları saptanmış olmasına rağmen bu lokusların fonksiyonlarının belirlenmesi ve dolayısıyla protein sentezi ile ilişkisi hakkında çıkarım yapılması mümkün değildir. Ek olarak GWAS çalışmaları ile nadir varyantların tespiti de mümkün olmamaktadır. Protein transkripsiyonunda rol alan nadir varyantların tespiti ise hem hastalığın patogenezinin anlaşılmasında hem de potansiyel ilaç hedeflerinin belirlenmesi açısından önem taşımaktadır. Bu çalışmada tüm ekzom dizileme yöntemi kullanılarak anormal protein birikimine neden olabilecek nadir genetik varyantların araştırılması amaçlanmıştır.

Üniversitemiz Tıp Fakültesi Cerrahi Tıp Bilimleri Bölümü Göz Hastalıkları Anabilim Dalı Öğretim Üyeleri Prof. Dr. Nilgün Yıldırım, Doç. Dr. Eray Atalay ve Tıbbi Genetik Anabilim Dalı öğretim Üyesi Doç. Dr. Oğuz Çilingir’in yazarları arasında bulunduğu ve JAMA (Journal of American Medical Association) dergisinde yayınlanan “Association of Rare CYP39A1 Variants With Exfoliation Syndrome Involving the Anterior Chamber of the Eye” başlıklı makalede eksfolyasyon sendromlu olgularda aşırı kolesterol ve bununla ilişkili ekstrasellüler alanda anormal proteinöz birikime sebep olan yeni bir genetik varyant tespit edildiği bildirilmektedir.

Prof. Dr. Nilgün Yıldırım, Doç. Dr. Eray Atalay ve Doç. Dr. Oğuz Çilingir’in araştırmacıları arasında bulunduğu ve toplam 14 ülkenin katılım gösterdiği “Association of Rare CYP39A1 Variants With Exfoliation Syndrome Involving the Anterior Chamber of the Eye” başlıklı vaka-kontrol çalışmasında eksfolyasyon sendromlu ve sağlıklı gruplardan toplam 20441 olguda öncelikli olarak tüm ekzom sekanslama işlemi yapılmıştır. Protein fonksiyonunu bozacak nitelikte olan nadir ve ekzonik genetik varyantlar biyoinformatik algoritmalar kullanılarak analiz edilmiştir. Çalışma örneklemi keşif kohortu ve 2 farklı validasyon kohortu olarak analiz edilmiştir. Validasyon grubundan elde edilen sonuçlara göre CYP39A1 isimli zararlı allelin eksfolyasyon sendromu hastalığını 1,82 kat artırdığı görülmüştür.

Singapore Eye Research Institute yürütücülüğünde 14 ülkenin ortaklığıyla gerçekleştirilen bu çalışmada eksfolyasyon sendromlu ve sağlıklı gruplardan olmak üzere toplam 20.441 olguya ait DNA örneklerinin tüm ekzom dizileme ile elde edilen verileri biyoinformatik yöntemler ile analiz edilerek zararlı allelerin tespiti sağlandı. Ek olarak, CYP39A1 varyantının aktivitesi ve göz dokularında ekspresyonu analizi gerçekleştirilmiştir. Gözlemsel bir çalışma olması sebebiyle tespit edilen varyantın hastalıkla olan sebep sonuç ilişkisinin belirlenmesi sınırlı olduğundan, CYP39A1 varyantının deneysel hayvan modellerinde çalışılması varyant-hastalık ilişkisini daha anlaşılır kılacaktır. İleriki dönemde yapılacak araştırmalar ile bu varyantın ortaya çıkardığı bozulmuş fonksiyonu düzeltecek ve eksfolyatif materyal birikimini ortadan kaldıracak stratejilerin geliştirilmesi tedavi açısından mümkün olabilecektir.

Prof. Dr. Nilgün Yıldırım, Doç. Dr. Eray Atalay ve Doç. Dr. Oğuz Çilingir’in araştırmacıları içerisinde olduğu bu çok merkezli çalışmada eksfolyasyon sendromlu olgularda CYP39A1 isimli yeni bir genetik varyant tespit edilmiştir. Eksfolyasyon sendromlu hastalarda ortaya konulan CYP39A1 varyantının kolesterol homeostazında ve transportunda anormalliklere yol açarak aşırı kolesterol ve ekstrasellüler alanda eksfolyasyon materyal birikimine neden olabileceği düşünülmüştür. Bozulmuş CYP39A1’in fonksiyonu yerine getirmeye yönelik ilerleyen dönemlerde yapılacak araştırmaların bu sistemik hastalığın tedavisinde yeni ufuklar açacağı öngörülmektedir.

Makaleye erişim için: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2776689